Hijo de Rae Rotherberg, pianista de variedades, y Danny Lewis cantante de cabaret. Antes de seguir la tradición familiar, Jerry Lewis, trabajó de tendero, camarero, portero y botones. Acompaña a una orquesta de jazz como showman y en 1946 empieza a actuar en clubes nocturnos de la costa oeste de los EE.UU. junto con Dean Martin.

En 1949 fueron contratados por la Paramount, Martin como el típico dandy y Lewis como el personaje torpe e inoportuno y siempre en papeles secundarios. Se consolidaron como una de las parejas profesionales más estables y llegaron a rodar juntos dieciséis películas.

Su debut lo hicieron en 1949 de la mano del productor Hal Wallis, en la película My Friend Irma. A esta película siguió una secuela, y otras varias durante los próximos diez años, en los que Lewis y Martin permanecieron juntos. Si bien es cierto, hubo un grado de amistad entre Martin y Lewis, Martin usaba a Lewis para escalar dentro del ambiente hollywodense y mientras el ego de Lewis iba creciendo debido a que Martin no podía robar cámara a Lewis, la ruptura era cada vez más inminente, hasta que se separaron abruptamente en 1956, para nunca más volver a hablarse en público. Esta situación fué la prueba de fuego para Lewis. 

El año 1956 es el momento en que Lewis da el gran paso y se decide a protagonizar sus propias películas. Sus actuaciones siguen una línea más o menos regular basadas en las muecas y en la torpeza y la bondad de sus personajes. Gozó de gran popularidad sobre todo en los sesenta y se encontraba entre los preferidos del público.

En 1957, Lewis interpretó su primera película en solitario, The Delicate Delinquent, en la que demostró que podía triunfar sin la participación de un compañero.

En los siguientes años intervino en una serie de películas que fueron todas ellas grandes éxitos de taquilla. Después de esta larga experiencia en el cine Lewis quiso también dirigir, y realizó en 1960 el filme The Bellboy, rodado en un hotel de lujo en Miami donde se producen numerosas situaciones cómicas.

A partir de entonces Lewis fue alternando entre películas concebidas y dirigidas por él mismo, y otras en las que se limitaba a actuar.

La película de esa época, The Nutty Profesor de 1963, fue considerada por la crítica francesa como su mejor película. Sin embargo, los críticos de otros países comenzaron a opinar que Lewis estaba cayendo en el error de considerarse a sí mismo infalible en sus actuaciones. Tal vez coincidió que el público ya estaba algo cansado de los gags de Lewis, que últimamente eran exagerados y se repetían de una u otra forma. La buena estrella del actor comenzó a declinar, y sus películas ya no tuvieron el éxito acostumbrado en taquilla.

Sus películas más famosas fueron:

EL PROFESOR CHIFLADO

Ingeniosa adaptación de la novela de Stevenson "Dr. Jekyll y Mr. Hyde". Sin duda la comedia más brillante de Jerry Lewis.

LIO EN LOS GRANDES ALMACENES

Barbara, la hija de Phoebe Tuttle, una millonaria poseedora de una importante cadena de grandes almacenes, se ha enamorado de un personaje honrado pero un tanto alelado llamado Norman Phiffier. Para que su hija compruebe su incompetencia, su adinerada progenitora empleará a Norman en uno de sus establecimientos otorgándole los trabajos más difíciles y variados. Así pasará por la sección de deportes, zapatería, alimentación, mobiliario, etc.

CASO CLÍNICO EN LA CLÍNICA

Jerome Littlefield es un enfermero un poco desequilibrado, se esfuerza en todos sus trabajos pero siempre acaba metido en algún fregado, solamente entienden su problema la enfermera Julie Blair (enamorada de él) y la doctora Howard.

TÚ, KIMI Y YO

El Gran Wooley y su orejudo socio Harry planean deslumbrar al público con sus trucos de magia a lo largo de su gira por Japón y Corea. Harry trabaja a cambio de zanahorias y el esforzado Wooley trabaja por una miseria. Pero va a tratar de demostrar su auténtica valía y eso equivale a a una montaña de carcajadas, ya que está interpretado por el “Rey de la Locura” Jerry Lewis que combina su inconfundible sello cómico con una emotiva historia: un huérfano japonés consigue salir adelante gracias al humor del mago y a su ternura.

EL BOTONES

Stanley es un botones un tanto simple del lujoso Hotel Fontainbleau de Miami Beach, Florida. Los huéspedes van y vienen, pero Stanley está al pie del cañón día tras día, enfrentándose (y creando) todo tipo de catástrofes que incluyen confrontaciones con clientes difíciles de complacer, llaves de habitaciones cambiadas y llamadas de teléfono equivocadas...película totalmente muda, al menos Lewis no pronuncia una sola palabra...¿o no?.

EL CENICIENTO

Versión de la Cenicienta pero al estilo de Jerry Lewis. Lelo es un joven honesto y trabajador maltratado por su malvada madrastra y sus dos groseros hermanastros. Pero un día, un hechizo mágico cambiará todo...su "hado padrino" le ayudará a conseguir su sueño: casarse con la princesa Charming.

EL RECLUTA

Divertida comedia en el cual Jerry Lewis se ve envuelto en numerosas y desternillantes situaciones siendo reclutado para la guerra.

JERRY CALAMIDAD

Jerry Lewis tiene que substituir a un cómico superior que se ha matado en un desplome de plano. La película pasada hecha por el gran Peter Lorre, que estaba ya en salud extremadamente pobre. Teniendo que tomar esta parte se apresuró probablemente lo en su manera de la gran etapa de la vida.

A la vista de esta situación, Lewis probó en televisión, donde se emitió un show de dos horas los sábados por la noche. También aquí el ego de Lewis resultó negativo, de forma que el programa fracasó y tuvo que ser retirado de la programación. Lewis hizo una película más en 1970, pero después se retiró del cine durante diez años. Durante ese tiempo apareció en un programa de televisión que duró dos años y en espectáculos en directo, entre ellos en Las Vegas. Sin embargo, aquello por lo que cosechó mayor popularidad fue su trabajo desinteresado por la Asociación Americana de Distrofia Muscular. 

En 1983 Martin Scorsese le ofreció la posibilidad de salir del papel en el que se le había encasillado y demostrar sus dotes dramáticas al ofrecerle participar en El rey de la comedia Jerry se entregó al proyecto y la crítica no tuvo más remedio que elogiarlo y reconocer su categoría como actor.

Actualmente se encuentra retirado y sus últimas apariciones fueron Arizona Dream (1993) de E. Kusturica y Funny Bonnes (1995), una excelente comedia.